何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺（bǔ）乳动物（wù）信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋白（bái）调控修饰转录的目的和（hé）功能。在神经（jīng）系统中，m6A数（shù）量丰富，功能（néng）多样。在之前的研究中人（rén）们得（dé）知（zhī），m6A标记不同生理过（guò）程（chéng）中协调（diào）降解的mRNAs组（zǔ），但是，在体内m 6A和mRNA翻译（yì）的相（xiàng）关（guān）性仍然（rán）是未知的。
本文中（zhōng），研究人员发现，通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海（hǎi）马体（tǐ）神经元刺（cì）激反应的转录的蛋（dàn）白翻译，从而促进学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习（xí）和记忆（yì）缺陷以及海马（mǎ）突触传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年Ythdf 1-敲除小（xiǎo）鼠（shǔ）海马体中的再（zài）表达，可以（yǐ）修复行为和突触缺陷，而海马体上特异性精确敲（qiāo）除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基（jī）转移（yí）酶复合物中的（de）催化组分（fèn））则重（chóng）现为海马（mǎ）体缺乏（fá）症。海马体上mRNAs的（de）YTHDF 1结合位点和m6A 结合位点确定了关（guān）键的神经元基因。新生（shēng）蛋白标记和海（hǎi）马体（tǐ）神经（jīng）元（yuán）系（xì）绳报告试（shì）验（yàn）表明，YTHDF 1以神经元（yuán）刺（cì）激依赖的方（fāng）式促进蛋白质合成（chéng）。总（zǒng）之，YTHDF 1有（yǒu）助于翻译（yì）m6A-甲基化神经（jīng）元mRNAs对神经（jīng）元刺（cì）激的反应（yīng），这（zhè）一过（guò）程有助于学习和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结构示（shì）意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马（mǎ）体突触的基础传（chuán）递和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白（bái）质合成，这是（shì）突触可（kě）塑性（xìng）和记（jì）忆（yì）形成的长期变化所必需的（de）；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖（lài）的蛋白质合成（chéng）减弱，导致突触强化效率较（jiào）低，达到记忆形成（chéng）阈值的可能性较低。m6A对（duì）翻译的促（cù）进作用可能是通（tōng）过（guò）刺激诱（yòu）导，如文中（zhōng）对YTHDF 1的作（zuò）用，这可能代表RNA甲基化（huà）依赖的（de）翻译调（diào）节（jiē）的一个（gè）重要方面。
原（yuán）文（wén）链（liàn）接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病（bìng）是一种侵袭性（xìng）恶性肿瘤，通常与激活受体酪氨酸激酶（RTKs）突变有（yǒu）关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗（kàng）是成（chéng）功治（zhì）疗白血病的主要障碍。最常被引用（yòng）的机制是获得性药物抗（kàng）性突变，其损（sǔn）害药物结（jié）合或绕过抑（yì）制的RTK信（xìn）号传导。然而（ér），这不足以（yǐ）揭（jiē）示（shì）药物（wù）暴露后TKI耐药性（xìng）的出现相对迅速的情况。在“药（yào）物假期”之后（hòu），抗性表型是可逆的。许多具有抗性的（de）患者（zhě）也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活（huó）平行途（tú）径（jìng），涉及癌基因的过（guò）度简（jiǎn）化（例（lì）如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近（jìn）的（de）研（yán）究结果已经将获得性TKI耐药性与肿瘤内的（de）细（xì）胞（bāo）异质性和表（biǎo）观基因组（zǔ）构型的动态（tài）变异联系起来。据推测，异质性（xìng）肿（zhǒng）瘤细（xì）胞群中（zhōng）不同（tóng）的表观遗传模式可以在细胞命运（yùn）决定基因的表达中产生多样性。通过药物选择可以迅速（sù）发展（zhǎn）。然而（ér），TKI抗性中关键表观遗传事件的描（miáo）述远未（wèi）完成。
N6-甲（jiǎ）基（jī）腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由甲基转移酶复（fù）合物（如METTL3-METTL14）安装，可（kě）被（bèi）去甲基化（huà）酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽（suī）然任何特定m6A残基的确切作用尚不清楚，但21个丰富的证（zhèng）据支持（chí）m6A甲基化（huà），一（yī）般来说，严（yán）格（gé）调节mRNA稳定性，剪（jiǎn）接和/或（huò）蛋白质（zhì）翻（fān）译，从而影响（xiǎng）基因表达。一致地，沉默m6A甲基转移（yí）酶（例（lì）如，IME4，METTL3的酵母（mǔ）直（zhí）向同源物（wù））或（huò）FTO的敲（qiāo）低改变m6A丰度，重新建（jiàn）模基（jī）因（yīn）表（biǎo）达谱和/或（huò）转录物的可变剪（jiǎn）接模式（shì）。
尽管最近关于（yú）角色的工作m6A在（zài）各种生物学过程中的作用，m6A甲基（jī）化是否以及如何调节TKI选择下的细胞命运决定仍然未知（zhī）。我们假设（shè），暴露于TKI后（hòu），m6A甲基化的（de）可逆性质使得携带m6A位点的（de）一（yī）组增殖（zhí）/抗凋亡癌基因上调，从而（ér）帮助细（xì）胞（bāo）亚群逃（táo）避（bì）TKI介导的（de）杀伤。为（wéi）了测试这一（yī）点，我们模拟并表（biǎo）征了不同白血病模型中的TKI抗性，并直接（jiē）在白（bái）血病细胞的转录（lù）组中定位m6A。我们的研究结（jié）果（guǒ）表明，内在和诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为表征白（bái）血病细胞异（yì）质（zhì）性（xìng）的新标记，以及（jí）白（bái）血病细胞产（chǎn）生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们的（de）发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获（huò）得性TKI耐药性的可行性。
研究（jiū）人员的（de）研究结（jié）果显示在（zài）酪氨（ān）酸激酶（méi）抑制（zhì）剂（TKI）治（zhì）疗期（qī）间开发抗性表型取决于（yú）白血病（bìng）细胞中FTO过表（biǎo）达导致（zhì）的（de）m6A减少（shǎo）。这种（zhǒng）失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中，这些（xiē）细胞（bāo）群具有遗传同质性，并（bìng）且响应TKI处理是可诱导/可逆的（de）。具（jù）有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的细胞在小鼠（shǔ）中表（biǎo）现出更高的TKI耐受（shòu）性（xìng）和更高的（de）生（shēng）长速（sù）率。通（tōng）过FTO失活的m6A甲基化的遗传（chuán）或药理学（xué）恢复使得对TKI敏（mǐn）感（gǎn）的抗性细胞。
从（cóng）机（jī）制（zhì）上讲，FTO依（yī）赖性（xìng）m6A去甲基化增强了携带（dài）m6A的（de）增殖/存活转录（lù）物的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质合（hé）成增加。我们的研究结果确定了m6A甲基化在调节细胞命运决定（dìng）中的新功能（néng），并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状态的额外表（biǎo）观遗传驱动因（yīn）子，为癌症中的耐药性提（tí）供了机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可（kě）以控制（zhì）哺乳动（dòng）物的皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催化产生（shēng）的N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内部（bù）修饰。 m6A是（shì）否（fǒu）调节哺乳（rǔ）动物的大脑发（fā）育是（shì）未知的。在这里，我们显示胚胎小鼠脑中Mettl14敲除下（xià），m6A缺失，延长了神经胶质细胞的细胞周（zhōu）期，并（bìng）将（jiāng）皮质（zhì）神经发（fā）生延伸到（dào）出生后阶段；通过（guò）Mettl3敲除，也得到（dào）了类似的（de）现（xiàn）象。胚胎小鼠皮层的m6A测序（xù）显示（shì），m6A主要富集在转录因子（zǐ），神经发生，细胞周期和神（shén）经元分化（huà）的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进一步的（de）分（fèn）析发现（xiàn）皮质（zhì）神经干细胞中以（yǐ）前（qián）未被认可的转录模式中，m6A信号也（yě）调节前脑组织中的人皮质神经（jīng）发（fā）生（shēng）。小鼠与人（rén）类皮（pí）质神经（jīng）发生之间的m6A-mRNA全基（jī）因组（zǔ）的比较，揭示了人（rén）特异性m6A标记的转录（lù）本与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞的细胞周期延长；
经过比较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出（chū）保守及独特（tè）性；
m 6 A促进标（biāo）记的（de）神经发生（shēng）相关的转录（lù）本被延迟降（jiàng）解；
转录本的（de）提前（qián）印记对于神（shén）经元的发生是（shì）必需的。
4Molecular Cell :FTO在细（xì）胞核和（hé）细胞质（zhì）中介导的差（chà）异m6A，m6Am和（hé）m1A去甲基（jī）化
已（yǐ）经（jīng）提出脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基因组关（guān）联研究（GWAS）与人类肥（féi）胖相关联。已显示FTO的遗（yí）传（chuán）变异与食物摄入增加有关，而FTO中的（de）功能丧失突变导致严（yán）重（chóng）的生长迟缓和CNS缺（quē）陷。
由于这些（xiē）有趣的表型，已（yǐ）经（jīng）广泛致力于鉴定（dìng）底物（wù）和理解FTO的生（shēng）物学功能。FTO被鉴定为第（dì）一种RNA去（qù）甲（jiǎ）基（jī）化酶，其在体外和细（xì）胞中催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基（jī）化的逆转。 m6A是哺乳动（dòng）物mRNA中最（zuì）丰富的内部修（xiū）饰。已知（zhī）m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最（zuì）近的研究表（biǎo）明m6Am通（tōng）过阻止DCP2介（jiè）导（dǎo）的脱（tuō）帽（mào）和microRNA介导的（de）mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相（xiàng）关性尚未得到充分探索。
在该（gāi）项研（yán）究组中，何川（chuān）研（yán）究组（zǔ）证实FTO可以从（cóng）纯化（huà）的多腺苷酸（suān）化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研究组（zǔ）发现细胞（bāo）核和细胞质中的FTO定位在细（xì）胞类型之间变化，并且FTO在细胞核和细胞质中具有不同（tóng）的底物库。何（hé）川研究组进（jìn）一步鉴定了FTO的（de）其（qí）他RNA底物，包括tRNA中（zhōng）的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小（xiǎo）核RNA（snRNA）中的内（nèi）部（bù）和（hé）帽（mào）m6Am。该研究提供了迄今为止FTO介导的RNA去甲基化的最全面的景观（guān）。它（tā）揭示了（le）由FTO介导的核（hé）与细胞质去（qù）甲基化所（suǒ）赋予（yǔ）的先前（qián）未被认可的空间调节，其对靶RNA发挥不同的（de）作（zuò）用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机（jī）制（zhì）
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍的（de）信使RNA修饰形（xíng）式（shì）。这种修改（gǎi）是可逆的，其生（shēng）物（wù）学效应主要是通（tōng）过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的。所（suǒ）谓的“写入”复合（hé）物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他（tā）调（diào）控因子亚单元，作用（yòng）是催化m6mRNA甲基化。至（zhì）少有两种橡皮擦酶FTO和（hé）ALKBH 5介导了甲（jiǎ）基化（huà）的逆反应。m6甲基化的转录被读取器蛋白质锁识别，该蛋白可以调节mRNA前处理、翻译和退化。在哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节（jiē）是必不可少（shǎo）的。m6A甲基化的缺（quē）陷影响很多的生物过程（chéng）。特别的是，m6A mRNA甲基化通过影响细胞分化过程（chéng）中（zhōng）mRNA的转换而调（diào）节（jiē）干细胞的自我更新和（hé）分化，并在（zài）胚胎发育过程中（zhōng）对转录组（zǔ）的转换起（qǐ）重要作（zuò）用。与这些（xiē）作用一致，m6A mRNA甲基（jī）化是一种影（yǐng）响多种癌症发（fā）生和（hé）发展的途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化对干细胞和癌细胞生长和增殖有着重要影响。不过，m6A甲基化如何影响细胞生长，哪些基础途径和机制介导这些（xiē）变（biàn）化仍未完全阐（chǎn）明。本（běn）文研究子宫内膜癌中的这个问题，其中测序研究发现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频（pín）繁突变。研究（jiū）人员发现（xiàn）与对应的正常子宫内膜（mó）相比，约有70%的子宫（gōng）内膜（mó）肿瘤细胞中m6A甲基化有（yǒu）减少的趋势。这些减少（shǎo）的m6A甲基化（huà）可能是由（yóu）METTL 14的突变或降低METTL 3甲基（jī）转移酶的表达。通过METTL 14突变或（huò）METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫（gōng）内膜癌细胞（bāo）中的（de）水平，可促进体外（wài）和活体（tǐ）细胞增殖（zhí）和致瘤性。子宫内膜癌患者肿瘤和（hé）细胞系的m6A -seq特征（zhēng）显（xiǎn）示（shì）m6A mRNA甲基化可以（yǐ）通过改变影（yǐng）响AKT信号通路的关键酶的（de）表达来促（cù）进细（xì）胞增殖。抑制AKT活化（huà）可（kě）以逆转m6A甲（jiǎ）基化减少引起的增（zēng）殖（zhí）增加。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌机制（zhì），m6A甲基（jī）化（huà）可以（yǐ）作为AKT信号调节因子。
正（zhèng）常（cháng）子（zǐ）宫内膜（左）和子宫内膜癌（右）
这些发现（xiàn）可能（néng）适用于子（zǐ）宫内膜（mó）癌以外由AKT信号（hào）增强所导（dǎo）致的其他癌症（zhèng）。其（qí）他类型可以（yǐ）通过AKT激活的肿瘤可以利用异（yì）常的RNA甲基（jī）化来获得生存和生长（zhǎng）优势。事实（shí）上（shàng），也有（yǒu）其他研究观察到干细胞和癌细胞的（de）增殖随着（zhe）m6A甲（jiǎ）基化的减少而增加（jiā）。当这篇论文被审查（chá）时，据报道（dào），m6A甲基化会影响AML中AKT的活（huó）性，以及肾细（xì）胞癌（ái）30T细胞分化。虽然本（běn）文（wén）的结果表明m6A甲基化促进（jìn）子宫内膜肿瘤发（fā）生，其他癌（ái）症也与METTL 3高（gāo）表达和m6A甲基化（huà）增加有关，也可能涉及不同的机制。然而，我（wǒ）们的结果表明，通过m6A甲基（jī）化调节（jiē）AKT的活性，可能是一种（zhǒng）影响一系列其他生物过程的一般生长（zhǎng）控制机制，这将是（shì）未（wèi）来探索的（de）一（yī）个新方（fāng）向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干细胞（bāo）自我更（gèng）新
基因表（biǎo）达调控是生命活动的核心事（shì）件之一。RNA化学修饰（shì）是基因表达调控的重要（yào）手段。RNA m6A修饰广泛存在于病（bìng）毒、细（xì）菌、单细（xì）胞生物（wù）和酵母（mǔ）等多（duō）个物种中，是真核生物mRNA上（shàng）发生最为广泛的内部化（huà）学修（xiū）饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与（yǔ）调节mRNA稳定性、剪接加工（gōng）、转运以及翻译等一系列mRNA加工代谢过程（chéng），对mRNA的命运决定发挥重要作用。越来越多的科学证（zhèng）据显示mRNA m6A修饰（shì）在细胞分（fèn）化（huà）、生物个体发育（yù）及癌症疾病（bìng）发生等一系列生命（mìng）过程中具有重要作用，成为（wéi）近年来表观（guān）转录组学（xué）的研究热点之一。
Zc3h13调节（jiē）mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细（xì）胞中约25%的mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕该修饰的甲基转移酶（méi）复合物、去甲基转移（yí）酶和（hé）识别蛋（dàn）白（bái）的研究（jiū）较多，但是（shì）参与（yǔ）该修饰的（de）调控蛋白以及该修饰的位点特异性调控机制依然不完全清楚。在该论文中，研究者报（bào）道了Zc3h13是一个（gè）调控（kòng）RNA m6A修饰的新成员。研究发现（xiàn），在小鼠胚胎（tāi）干细胞中抑（yì）制Zc3h13表（biǎo）达导致mRNA m6A水平显（xiǎn）著降低，且这（zhè）些下降的m6A主要发生（shēng）在mRNA的3’端（duān）非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显（xiǎn）示Zc3h13存在于（yú）一个进化上保（bǎo）守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探（tàn）讨Zc3h13对m6A调控的分子机（jī）制研（yán）究中发现Zc3h13对m6A的调节是（shì）通（tōng）过控制复合（hé）物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定（dìng）位而（ér）发（fā）生作用的。抑制Zc3h13表（biǎo）达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白（bái）发生（shēng）由（yóu）细胞核（hé）向细胞（bāo）质（zhì）的转（zhuǎn）移，同时伴随（suí）甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制m6A的（de）形成。
Zc3h13丧失损害（hài）mESC自我（wǒ）更新（xīn）
有意思的是，在细（xì）胞（bāo）中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内（nèi）定位（wèi）并不受（shòu）影（yǐng）响，这提（tí）示了Zc3h13在该复合物的细胞定位中具有独特的作用；同（tóng）时，也为揭示m6A 修（xiū）饰的特（tè）异调控机（jī）制提供了线索。此外，研究者还发现敲低Zc3h13会损害（hài）小鼠胚胎干细胞的自我更新潜能并促进细胞的分化，为（wéi）m6A途（tú）径调节（jiē）小鼠胚胎干细胞（bāo）的多（duō）潜能性（xìng）提供（gòng）了进一步的证据和（hé）线索（suǒ）。
文章模（mó）型
复旦大（dà）学刁建波副研究员、施扬教授、石雨江教授和芝加哥大学何（hé）川教授为论文的（de）共（gòng）同（tóng）通讯作（zuò）者（zhě）。复（fù）旦大学生物医学研（yán）究院博士研究生温菁、吕瑞途（tú）和博士后（hòu）马红辉为论（lùn）文的共（gòng）同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶在循环无细（xì）胞DNA中的（de）特（tè）征是人类癌症的诊（zhěn）断生（shēng）物（wù）标志（zhì）物
DNA修饰如5-甲基（jī）胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺乳动（dòng）物基（jī）因表达的表观遗传（chuán）学标（biāo）记。鉴于它们在人类基因组中的广泛分布特（tè）性，与（yǔ）基因表达密切（qiē）相关和高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以作为癌症诊断的理想生物标志物。利用高度（dù）敏感（gǎn）和（hé）选择性的（de）化学（xué）标记技术，何（hé）川等人在这里收（shōu）集了最近诊（zhěn）断患（huàn）有结直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来（lái）自90个（gè）健康（kāng）个体（tǐ）的正常组织样品，进行对循（xún）环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过（guò）程
发（fā）现5hmC主要分布在（zài）转录（lù）活性区（qū）域，与开放的染色质和活性组蛋白（bái）修（xiū）饰相一致（zhì）。在cfDNA中鉴定出可靠的癌症（zhèng）相关（guān）的5hmC标签，这是特定癌症类（lèi）型的特（tè）征。基于5hmC的循环cfDNA生物标（biāo）志物对结肠直肠癌和胃癌具（jù）有高度预测性，优于常规（guī）生物标（biāo）志（zhì）物，与来自（zì）组织活（huó）检（jiǎn）的5hmC生物标（biāo）志物相当。因此，这种（zhǒng）新的（de）策略可以导致从血液（yè）样本的分析中发展有效的，微创的癌症诊断（duàn）和预后方法（fǎ）。
癌细胞释（shì）放DNA到血液
胞（bāo）嘧啶甲（jiǎ）基化（形（xíng）成5-甲基胞嘧啶，5mC）是影响（xiǎng）基因表达的公认的表观遗传（chuán）学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在（zài）哺乳（rǔ）动物发育和（hé）细胞分化以及（jí）癌症发生，进（jìn）展（zhǎn）和治疗（liáo）反应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因组（zǔ）中（zhōng）的活性（xìng）去甲基化是由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为（wéi）5-甲酰基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅（jǐn）标志着活跃的去甲基化，而且还是一个相对稳（wěn）定的DNA标记（jì），具有不同的表（biǎo）观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳（rǔ）动物细胞和（hé）组织中最近的全基因组（zǔ）测序图谱（pǔ）支持其作为基因表达的标记的作用（yòng）【16-21】;它在增（zēng）强（qiáng）子，gene body和启（qǐ）动子富集，5hmC的变化与（yǔ）基因表达水平的变（biàn）化（huà）相关【22,23】。
高（gāo）通量测序
来自循环（huán）血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的（de）发现对临床（chuáng）具有革命性的潜在应用【24】。基（jī）于液（yè）体活检的生物标（biāo）志物和检（jiǎn）测（cè）工具与（yǔ）现有的诊断和预后（hòu）方（fāng）法相比（bǐ）具（jù）有显著的优势（shì），包括微创。因此，他们具有（yǒu）成本（běn）效益的潜力，可以促进更高的患者依从性（xìng）和临床便利（lì）性，从（cóng）而实现动态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中（zhōng），检测5hmC的生物（wù）标志物
肿（zhǒng）瘤相关（guān）的cfDNA体细（xì）胞（bāo）突（tū）变已（yǐ）经（jīng）显示与（yǔ）肿瘤（liú）组织共享，尽（jìn）管低的突变频率和缺乏来（lái）源组织的信息阻碍了检（jiǎn）测的敏感（gǎn）性（xìng）。 5mC和（hé）5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可以作为（wéi）平行或更有（yǒu）价值的生物标志物，用于人类疾病（bìng）的（de）非侵（qīn）入（rù）性诊断和预后，因为它们概括了相关细胞状态中的（de）基因表（biǎo）达（dá）变化。如果（guǒ）可以灵（líng）敏地检（jiǎn）测（cè）这些胞嘧啶修饰模式（shì），则可以鉴定疾病特异性生物标志物（wù），用于（yú）早（zǎo）期的肿（zhǒng）瘤检测，诊断和预（yù）后。
5hmC在（zài）癌细胞的差异化（huà）富集（jí）
高通量（liàng）测序是检（jiǎn）测全基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的理想平台。全基因组（zǔ）亚硫（liú）酸氢（qīng）盐测（cè）序或替代方法已（yǐ）应用（yòng）于生物（wù）标（biāo）志物研究【26-28】。组织（zhī）和癌症特异性（xìng）甲（jiǎ）基化位点在跟踪来自循环血的来（lái）源组（zǔ）织中，表（biǎo）现出有希望的潜（qián）力。然而，5mC主要作为人（rén）类基因组（zǔ）中（zhōng）高（gāo）背景水平的抑制性标记，并（bìng）且其用亚硫（liú）酸氢盐处理的测序一（yī）直受到广泛的（de）DNA降（jiàng）解。利用羟甲基的存在，选择性化学（xué）标记可（kě）应用于使用（yòng）低水（shuǐ）平的DNA以高灵（líng）敏度检（jiǎn）测5hmC。在这里（lǐ），何川等研究（jiū）组建立了5hmC临床（chuáng）诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的（de）5hmC差异富集（jí），是实体瘤的优秀（xiù）标记。
胰腺癌5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态在很大程度上还（hái）不清（qīng）楚（chǔ）。在简化（huà）的模（mó）型（xíng）情况下，肿瘤组织的gDNA被释放（fàng）到血浆（jiāng）中并且经历降解，达（dá）到与来自正常健康组织的背景cfDNA类似的平衡。基（jī）因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主要决定因素，具有组织特异性（xìng），然（rán）后癌症状态增加额外的变化层。这些组织（zhī），以及（jí）在较小的（de）程度上肿瘤组织释放（fàng）的DNA中的癌症（zhèng）特异（yì）性信号，略微（wēi）改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从（cóng）肿瘤组织中释放的cfDNA越（yuè）多，转移越大，给区分肿（zhǒng）瘤（liú）来源的生（shēng）物学和临（lín）床变化（huà）提供了更大的能力。因此，整合来自不同组织类（lèi）型的gDNA的5hmC概（gài）况（kuàng），以实（shí）现对癌症生物标志物的疾病特异性的未来评估，将是（shì）至关重要（yào）的（de）。
胃癌中5hmC分布状况
此（cǐ）外，实体瘤由癌干细胞和癌细胞组（zǔ）成（chéng），在（zài）由白（bái）细胞，间充（chōng）质细（xì）胞和细胞外基质构成的微环境中。肿瘤进展启动了以缺氧（yǎng）和（hé）血管形（xíng）成为特（tè）征的（de）局部环境的变化梯度。在生长的（de）肿瘤（liú）及其周围的细（xì）胞内，可能存（cún）在广泛的变异性，使得某些类型的细胞倾（qīng）向于凋（diāo）亡并将DNA释放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中（zhōng）观察（chá）到癌症相关5hmC变化的（de）起源
何川等研（yán）究组预计在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症相关变（biàn）化是由肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织内或周围的（de）不同组细胞贡献的（de）。肿瘤相关组织的（de）单细（xì）胞或（huò）细胞类型特异性5hmC分析和使用适当的细胞类型标（biāo）记物，将揭示这些修饰的细胞特异性（xìng）的程（chéng）度和分布，并进一步（bù）阐明（míng）有助于在血浆cfDNA中观察到癌症相关的5hmC变（biàn）化。这是这个学科所要（yào）达（dá）到的意图，同时也是（shì）未来的发（fā）展（zhǎn）方向。
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