何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依（yī）赖性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是（shì）哺乳动物信使（shǐ）RNA上最普遍（biàn）的内部RNA修饰，通过m6A特异性结合（hé）蛋（dàn）白调控修饰转录的目（mù）的（de）和功（gōng）能。在神经系统中，m6A数量丰富，功能（néng）多（duō）样。在之前的研究中（zhōng）人们（men）得知，m6A标记不（bú）同生理过程中（zhōng）协调降（jiàng）解的（de）mRNAs组，但是，在（zài）体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知（zhī）的。
本（běn）文中（zhōng），研究人员发现，通过结合（hé）蛋白YTHDF 1，m6A促进（jìn）成年小鼠海马体神经元（yuán）刺激反应的（de）转录的（de）蛋白翻译，从而促进学习（xí）和记忆。敲除（chú）Ythdf 1基因的（de）小（xiǎo）鼠显示学习（xí）和记（jì）忆缺（quē）陷以及海（hǎi）马突触传递受（shòu）损（sǔn）。YTHDF 1在成年（nián）Ythdf 1-敲（qiāo）除小鼠海马体中的再表达，可以（yǐ）修复行为和（hé）突触缺陷，而（ér）海（hǎi）马体上特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其（qí）编（biān）码了m6A甲基转移酶复合物中的催化组分）则重现为海马（mǎ）体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位点（diǎn）确定了关键的神经元基因。新生蛋白标（biāo）记和海马体神（shén）经元系绳报告试验表明，YTHDF 1以神经元（yuán）刺激（jī）依赖的方式促进蛋白质合成。总（zǒng）之，YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基化神经（jīng）元（yuán）mRNAs对神经元刺（cì）激的反应，这一过程有助于学习和记忆（yì）。
高（gāo）表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对（duì）照(AAV-对照)的AAV结（jié）构示意图（tú）。
研究证明，YTHDF 1的（de）缺（quē）失损害了海马体突触的基础传递和（hé）LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白质合成，这是突触可塑（sù）性和记（jì）忆形成的（de）长期（qī）变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依（yī）赖（lài）的蛋白质合成减弱，导致突触强（qiáng）化效率（lǜ）较低，达到记忆形成阈（yù）值的（de）可能性（xìng）较低。m6A对翻译（yì）的（de）促进作用可能是通过（guò）刺激诱导（dǎo），如文中对YTHDF 1的作用，这可能代表RNA甲基化依赖的翻译调节的一个重（chóng）要方（fāng）面。
原文链接（jiē）：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿（zhǒng）瘤，通常与激活受（shòu）体酪氨酸激（jī）酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多（duō）针对这（zhè）些（xiē）突变的酪氨酸激酶（méi）抑制（zhì）剂（TKIs）已（yǐ）进（jìn）入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是成功治疗白血病的主要障碍。最常被（bèi）引用的（de）机制是获得性药物（wù）抗性（xìng）突变，其（qí）损害药物结合或绕过抑制的RTK信号传导。然而，这不足以揭示药（yào）物暴露后TKI耐（nài）药性的出现相对迅（xùn）速的情况。在（zài）“药物假期”之后，抗性（xìng）表（biǎo）型是可逆的（de）。许（xǔ）多具有（yǒu）抗性（xìng）的患（huàn）者也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平行（háng）途径，涉及（jí）癌基因的（de）过度简化（例如（rú），BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近（jìn）的研究结果已经将获得性TKI耐药性与肿瘤内（nèi）的细胞异质性和表观基因组（zǔ）构型的动态变异联系起来。据推测，异质性肿瘤细胞群中不同（tóng）的（de）表观遗（yí）传模式可以在（zài）细胞命运决定基因的表达中产（chǎn）生多样性（xìng）。通过（guò）药物选（xuǎn）择（zé）可以迅速发展。然而，TKI抗性中关键表观遗（yí）传事件的描述远未完（wán）成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物（wù）mRNA最常见的上皮转录（lù）组修饰.14,15,16它由甲基（jī）转移酶复合（hé）物（如METTL3-METTL14）安装（zhuāng），可被去甲基化酶清除（chú）（如FTO和ALKBH5）。虽然任（rèn）何特定m6A残基的确切作（zuò）用尚不清楚（chǔ），但21个丰富（fù）的证据支持m6A甲基化，一般来（lái）说（shuō），严（yán）格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白质翻译（yì），从而影响基因表达。一致地，沉默m6A甲基转（zhuǎn）移酶（例如，IME4，METTL3的酵（jiào）母直向（xiàng）同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度（dù），重新建（jiàn）模基（jī）因表（biǎo）达谱和（hé）/或转（zhuǎn）录物的可变剪接模式（shì）。
尽管最近关于角色的（de）工作m6A在各种生物学（xué）过（guò）程中的作用，m6A甲基化是否以及如何调节TKI选择（zé）下的细胞命运决定仍然未知。我们假设（shè），暴露（lù）于TKI后，m6A甲基化的（de）可逆（nì）性质使得携带m6A位（wèi）点的一组增殖/抗凋亡癌基因上（shàng）调，从而帮（bāng）助细胞亚群逃避TKI介导的杀伤（shāng）。为了测试这一点（diǎn），我们模拟并表征了不同白血病（bìng）模型中的TKI抗性（xìng），并直接在白血病（bìng）细胞的转录（lù）组中定位m6A。我们的研究（jiū）结果（guǒ）表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白血病（bìng）细胞异质性的新标记，以及（jí）白血病细胞产生TKI抗性（xìng）表（biǎo）型（xíng）的广泛（fàn）防（fáng）御机制。我们的发（fā）现确定了针对FTO-m6A轴预（yù）防/根除获（huò）得性TKI耐药性的可行（háng）性。
研究人员的（de）研究结果显示在酪氨酸激酶抑制（zhì）剂（TKI）治疗期间开发抗性（xìng）表型取（qǔ）决于白血（xuè）病细胞中FTO过表（biǎo）达导（dǎo）致的m6A减少。这（zhè）种失调的（de）FTO-m6A轴预（yù）先存（cún）在于幼（yòu）稚细（xì）胞群中，这些细胞群具有遗传（chuán）同质性，并且响（xiǎng）应TKI处理（lǐ）是可诱导（dǎo）/可逆的。具有（yǒu）mRNAm6A低（dī）甲基化和（hé）FTO上调的细胞在小鼠中表（biǎo）现出更高的TKI耐（nài）受（shòu）性和更高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基化的遗传或药理学恢（huī）复使得对TKI敏感（gǎn）的抗（kàng）性（xìng）细胞。
从机制上讲，FTO依赖（lài）性m6A去甲基化增强了携（xié）带m6A的增（zēng）殖/存活转（zhuǎn）录物的mRNA稳定（dìng）性，并随后（hòu）导致蛋白（bái）质合成增加（jiā）。我们（men）的研究结果确定了m6A甲基化在调节细胞命运决定中的新（xīn）功能，并证明动态m6A甲（jiǎ）基化组是（shì）可（kě）逆TKI耐受（shòu）状态（tài）的额外表观遗传驱动因（yīn）子，为癌症（zhèng）中的（de）耐药性提供了机（jī）制典型范（fàn）例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动（dòng）物的皮质神经元的发生
由（yóu）Mett13 / Mett14甲基（jī）转移酶复合（hé）物（wù）催化产生（shēng）的（de）N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）最普遍的（de）mRNA内部修（xiū）饰。 m6A是否调节哺乳动物的大脑发育是未知的。在（zài）这里，我们（men）显示胚胎小鼠脑中Mettl14敲除（chú）下，m6A缺失，延长了神经胶质（zhì）细胞的（de）细胞周期（qī），并将皮（pí）质（zhì）神经发（fā）生（shēng）延伸到出生后（hòu）阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类似的现象（xiàng）。胚胎（tāi）小鼠皮层的m6A测序显示，m6A主要（yào）富集在转（zhuǎn）录因子（zǐ），神经发生，细（xì）胞周（zhōu）期和神经元（yuán）分化的mRNA中，m6A标记促进其衰（shuāi）老。进一（yī）步（bù）的分析发现（xiàn）皮质神（shén）经干细胞中以前未被认可的转录模式中（zhōng），m6A信号（hào）也调（diào）节前脑组织中的人皮质神经发生。小鼠（shǔ）与人类皮质神经发（fā）生（shēng）之间的m6A-mRNA全基因组的比较（jiào），揭示（shì）了人特异性m6A标记的转录本（běn）与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致（zhì）皮质神经原（yuán）始细胞的细（xì）胞周期（qī）延长；
经过（guò）比较小鼠及人（rén）类的m 6 A图谱，呈（chéng）现出保（bǎo）守及独特性；
m 6 A促进（jìn）标记的神经发（fā）生相关的转录本（běn）被延迟降解；
转（zhuǎn）录本的提前印记（jì）对于神经元的发生（shēng）是必需（xū）的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞（bāo）质中介（jiè）导的差异（yì）m6A，m6Am和（hé）m1A去甲基化
已经提出（chū）脂肪（fáng）量和肥胖相（xiàng）关（guān）蛋白（FTO）通过（guò）全基因组（zǔ）关联研究（GWAS）与人（rén）类肥（féi）胖相关（guān）联。已显示FTO的遗传变异（yì）与食物摄入增加有关，而FTO中的功能丧（sàng）失突变（biàn）导致严重的生（shēng）长迟缓和CNS缺陷。
由（yóu）于这些有趣（qù）的表型，已经广泛致力于鉴定底物和理解FTO的生（shēng）物学功（gōng）能。FTO被鉴定为第一种（zhǒng）RNA去甲（jiǎ）基化酶，其在（zài）体外和细胞中催化mRNA中N6-甲（jiǎ）基腺苷（gān）（m6A）甲（jiǎ）基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已（yǐ）知m6Am的（de）m6A部分是（shì）FTO的（de）体外（wài）底（dǐ）物，最近的研究表明m6Am通过阻止（zhǐ）DCP2介（jiè）导的脱帽和microRNA介导（dǎo）的mRNA降解来稳定mRNA。然（rán）而（ér），FTO去除（chú）m6Am的功能相关性尚未得到充分探索。
在（zài）该项研究（jiū）组中，何（hé）川研究组证实FTO可以从纯化的多（duō）腺苷酸化RNA中（zhōng）有效地（dì）去甲基（jī）化m6A和（hé）m6Am。何川研究组发现细（xì）胞核和细胞（bāo）质中的（de）FTO定（dìng）位在细（xì）胞类（lèi）型之间变化，并且FTO在细（xì）胞（bāo）核和细胞质中具有不同（tóng）的底（dǐ）物（wù）库（kù）。何川（chuān）研究（jiū）组（zǔ）进一步鉴（jiàn）定了FTO的（de）其（qí）他RNA底物，包括（kuò）tRNA中（zhōng）的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的（de）m6A，以（yǐ）及小核RNA（snRNA）中的内部和帽m6Am。该研（yán）究提供了迄今为止（zhǐ）FTO介导的RNA去甲（jiǎ）基（jī）化的最全面的景观。它（tā）揭（jiē）示了由（yóu）FTO介导的核与（yǔ）细胞（bāo）质去甲（jiǎ）基化所赋予的先前未被认可的空间调节，其对靶（bǎ）RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌（ái）的致（zhì）癌机制（zhì）
N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）是人类最（zuì）普遍的（de）信使RNA修饰形（xíng）式。这种修（xiū）改是可逆的，其生物学效应主要（yào）是通（tōng）过（guò）“写入”、“橡（xiàng）皮（pí）”和（hé）“读取”蛋白来介导的。所谓的“写入”复合物（wù），核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲（jiǎ）基转移酶，还包括其他（tā）调（diào）控因子亚单元，作用是（shì）催化m6mRNA甲基化。至（zhì）少有两种橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介（jiè）导了甲（jiǎ）基化的逆反应。m6甲基化的转（zhuǎn）录（lù）被读取器蛋白（bái）质锁识（shí）别，该蛋白可以调（diào）节mRNA前处理、翻（fān）译和退化。在（zài）哺乳（rǔ）动（dòng）物中（zhōng），m6A依赖的mRNA调节是必不可少的。m6A甲（jiǎ）基化（huà）的缺陷（xiàn）影响很多的生物过（guò）程。特别的是，m6A mRNA甲基化通过影响细胞分化（huà）过程中mRNA的转换而调节干细胞的（de）自我（wǒ）更新和分化，并（bìng）在胚胎发育（yù）过程（chéng）中（zhōng）对（duì）转录组的转换起重要作用。与这些作用（yòng）一致，m6A mRNA甲基化是一种影响（xiǎng）多（duō）种癌症发生和发展的途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化对（duì）干细胞和（hé）癌细胞（bāo）生长和（hé）增（zēng）殖有着重要影（yǐng）响。不（bú）过，m6A甲（jiǎ）基化如何影响（xiǎng）细胞生长，哪些基础途径（jìng）和机制介导这些变化仍未完全阐明。本文（wén）研（yán）究子宫内膜癌（ái）中的这个问题，其中测序研究发现了m6A甲基转移酶亚基（jī）METTL 14的频繁突变。研究人员（yuán）发现与对应的（de）正常子宫（gōng）内膜（mó）相比（bǐ），约有70%的子宫内膜肿（zhǒng）瘤细胞中m6A甲基（jī）化有减少的（de）趋（qū）势。这（zhè）些减少的m6A甲（jiǎ）基化可（kě）能是由METTL 14的（de）突变（biàn）或降低METTL 3甲基（jī）转移酶的表达。通过METTL 14突（tū）变或METTL 3下调（diào），降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平，可（kě）促进体外和活（huó）体细胞增殖和致瘤性。子宫内膜（mó）癌患者肿瘤和细胞系的m6A -seq特征显（xiǎn）示（shì）m6A mRNA甲基化可以通过改变影（yǐng）响（xiǎng）AKT信号（hào）通路的关键酶（méi）的表达来促进细胞（bāo）增殖。抑制（zhì）AKT活化（huà）可以逆转m6A甲基化减少引起的增殖增加（jiā）。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为（wéi）子（zǐ）宫内膜癌的致癌机（jī）制，m6A甲（jiǎ）基化（huà）可以作（zuò）为AKT信号调节因（yīn）子。
正常子宫内膜（mó）（左）和子宫内膜癌（右）
这些（xiē）发现可能适用于子宫（gōng）内膜癌以外由AKT信（xìn）号增（zēng）强所导致的其他癌症。其他类型（xíng）可以通（tōng）过AKT激（jī）活的肿瘤可以利用异常（cháng）的（de）RNA甲基化来获得生存和生长优势。事实上（shàng），也有其他研究观察到干细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲基化的减少而增加（jiā）。当这（zhè）篇论文被审查时（shí），据报道（dào），m6A甲基（jī）化会（huì）影响AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞（bāo）分化。虽然（rán）本文的结果表明m6A甲基（jī）化促进子宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达（dá）和m6A甲基化增（zēng）加有关，也可能涉及不同的机制。然而（ér），我们的结果表明（míng），通过（guò）m6A甲基化调节AKT的活（huó）性，可能是（shì）一种影响一系列其他生物过程的一般（bān）生长控（kòng）制机制（zhì），这将是未（wèi）来探索的一个（gè）新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎（tāi）干细（xì）胞自我更新
基因表达调（diào）控（kòng）是生命活动的核心事件之一（yī）。RNA化（huà）学修饰（shì）是基因表达调控的重（chóng）要手（shǒu）段（duàn）。RNA m6A修饰广泛存在（zài）于病毒、细菌（jun1）、单细胞生物和酵（jiào）母等多个（gè）物种中（zhōng），是真核生（shēng）物mRNA上发（fā）生最（zuì）为广泛的内（nèi）部化（huà）学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互（hù）作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳（wěn）定性（xìng）、剪接（jiē）加工、转运以（yǐ）及翻（fān）译等（děng）一（yī）系列mRNA加工代谢过（guò）程，对mRNA的命（mìng）运决定发挥（huī）重要作用。越来（lái）越多的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞（bāo）分化、生物个体（tǐ）发育及癌症疾病发生等一系列生命过程中具有重要作用（yòng），成为近年来表观转录组学的（de）研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺（bǔ）乳动物（wù）细胞（bāo）中约25%的mRNA有m6A修饰（shì），围绕该修（xiū）饰的（de）甲（jiǎ）基转移酶复合物、去甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶和识（shí）别蛋白的研（yán）究较多（duō），但是参与（yǔ）该修（xiū）饰的调控（kòng）蛋白（bái）以及该修（xiū）饰的（de）位点特（tè）异性（xìng）调控机制依然不完全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控（kòng）RNA m6A修饰的新（xīn）成员。研（yán）究发现，在小鼠（shǔ）胚胎干细（xì）胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水（shuǐ）平显著降低，且这些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编（biān）码区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显示（shì）Zc3h13存在于一个进化上保守（shǒu）的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究中发现Zc3h13对m6A的调节是通过（guò）控制复合（hé）物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位（wèi）而发生（shēng）作用的。抑制Zc3h13表达导致（zhì）复合（hé）物成（chéng）员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细胞质的转移，同时伴随甲（jiǎ）基转移酶（méi）Mettl3和（hé）Mettl14蛋白核内组（zǔ）分的减（jiǎn）少（shǎo），从（cóng）而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新（xīn）
有意思的是，在细胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核（hé）内定（dìng）位并不（bú）受影响，这提示了Zc3h13在（zài）该复合物的细胞（bāo）定位中具有独特的作用（yòng）；同时，也（yě）为揭示m6A 修（xiū）饰的特异（yì）调控机制提供了线索。此外，研究者还发现（xiàn）敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎干细胞的自我更新潜能并促进细胞的分（fèn）化，为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞的多（duō）潜能性提供了进一步的证据和线（xiàn）索。
文（wén）章模型
复旦大学（xué）刁建波副研究员、施（shī）扬教（jiāo）授、石雨江教授和芝加哥大（dà）学（xué）何川教授为论文的共同通（tōng）讯作者。复旦大学生物医学（xué）研究院博士（shì）研究生温菁、吕瑞途和博（bó）士后马红辉为论文的共同（tóng）第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧（mì）啶在循环无细胞DNA中的特征是人类癌症的诊断生物标（biāo）志物
DNA修饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞（bāo）嘧啶（5hmC）是已（yǐ）知影响哺乳（rǔ）动物基因表达（dá）的表观（guān）遗传学标（biāo）记。鉴于它们在人（rén）类基（jī）因组（zǔ）中（zhōng）的广泛分布特性，与（yǔ）基因表达密切相关和高（gāo）度的（de）化学稳（wěn）定性，这些DNA表观遗传标记可以作为癌症诊断的（de）理想生（shēng）物标志物。利用高度敏感（gǎn）和选择性的化（huà）学标记（jì）技术，何川（chuān）等（děng）人在这（zhè）里收集（jí）了最近诊断（duàn）患有结直（zhí）肠（cháng）癌，胃（wèi）癌，胰腺（xiàn）癌，肝癌或（huò）甲状腺癌的（de）患者和（hé）来自90个健（jiàn）康个体的正常（cháng）组织样（yàng）品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现5hmC主要分（fèn）布在转录活性区域，与开放的染色质和活（huó）性组蛋白修饰相一致。在（zài）cfDNA中鉴（jiàn）定出可靠（kào）的癌症相关（guān）的5hmC标签，这（zhè）是特定癌（ái）症类型的特征。基于（yú）5hmC的循（xún）环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌（ái）和胃癌（ái）具有高度预测（cè）性（xìng），优于常规生物标志物，与来（lái）自组织活检的5hmC生物标志物（wù）相当。因此，这种新的策略可以导致从血（xuè）液样本的分析中发展有效（xiào）的，微创的癌（ái）症诊断和预后方法。
癌细胞释放（fàng）DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲基胞（bāo）嘧（mì）啶，5mC）是影响基因表达的公认的表观遗传学（xué）修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在（zài）哺乳动物发育和细胞分（fèn）化以及癌症发生（shēng），进展和治疗反应过（guò）程中广泛使（shǐ）用【3,4】。哺（bǔ）乳动物基因组中的（de）活性（xìng）去甲基（jī）化是由（yóu）将（jiāng）5mC修（xiū）饰氧（yǎng）化为5-羟甲基胞嘧（mì）啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以（yǐ）及进一步（bù）转（zhuǎn）化（huà）为（wéi）5-甲酰基胞（bāo）嘧啶（5fC）和5-羧基（jī）胞（bāo）嘧啶（5caC）的TET家（jiā）族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间（jiān）”5hmC不仅标志着活跃的去甲基（jī）化，而（ér）且还是一（yī）个相对（duì）稳（wěn）定的DNA标（biāo）记，具有不同的表观（guān）遗传（chuán）角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物细胞（bāo）和（hé）组（zǔ）织（zhī）中（zhōng）最近的全（quán）基因（yīn）组测序图谱支持其作（zuò）为基因表达的标记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的变化与（yǔ）基因表达水平的变化相关【22,23】。
高通量（liàng）测序
来自（zì）循环血液中不同组织的（de）无细胞DNA（cfDNA）的发（fā）现（xiàn）对临床具有（yǒu）革（gé）命（mìng）性（xìng）的潜在应用【24】。基于液体活检的生物标（biāo）志物和检测工（gōng）具与现有的（de）诊（zhěn）断和（hé）预后方法相比具有显（xiǎn）著的优势（shì），包括微创。因此，他们（men）具有成（chéng）本（běn）效益的潜力，可以促进更高的患者依从性和临（lín）床便利性，从而（ér）实现动态监测【25】。
人类（lèi）癌症的cfDNA中，检测（cè）5hmC的生物标志物（wù）
肿瘤相关的cfDNA体细胞突变已经显（xiǎn）示与肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织共享，尽管（guǎn）低（dī）的突变频（pín）率和缺乏来源组织的（de）信息（xī）阻碍（ài）了检（jiǎn）测的敏感性。 5mC和5hmC来自（zì）液体活组织检查（chá）的cfDNA可以作为（wéi）平行或更有价值的生物（wù）标志物（wù），用于人类（lèi）疾病的（de）非侵入性诊断和预后，因为它们概括了（le）相关细胞（bāo）状态中的基因表达变（biàn）化。如果可以灵敏地检测这些胞嘧啶修饰模式，则可（kě）以鉴定疾病特（tè）异性（xìng）生物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断和预后（hòu）。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量测序是检测（cè）全基因组胞嘧啶修饰模（mó）式的（de）理想平台（tái）。全基（jī）因组亚硫酸氢盐测序或替代方法（fǎ）已应用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌（ái）症特异性甲基化位（wèi）点在跟踪来自循环血的来源组织中，表现出有希望的潜力。然而，5mC主要作为人类基（jī）因组中高背（bèi）景水平的（de）抑制性标记，并且（qiě）其用亚硫（liú）酸氢（qīng）盐（yán）处理的测序一直（zhí）受到广泛的（de）DNA降解。利用羟甲基的（de）存在，选（xuǎn）择性化（huà）学标记可应（yīng）用于使用低水（shuǐ）平的DNA以高灵（líng）敏度（dù）检（jiǎn）测5hmC。在这（zhè）里，何川（chuān）等研（yán）究组建立（lì）了5hmC临床（chuáng）诊断技术，用（yòng）于（yú）cfDNA 5hmC分析（xī）。显示显示cfDNA的5hmC差异富集，是实体（tǐ）瘤的（de）优秀标记。
胰腺（xiàn）癌（ái）5hmC分布状（zhuàng）况
癌症cfDNA的动态（tài）在很大程度上（shàng）还不清楚。在简化的模型（xíng）情（qíng）况下，肿瘤组（zǔ）织的gDNA被（bèi）释放（fàng）到血浆中并且经历降解，达到与（yǔ）来自（zì）正常健康（kāng）组织（zhī）的背景cfDNA类（lèi）似（sì）的平衡。基因座特异性（xìng）5hmC修（xiū）饰似乎是5hmC水平的主要决（jué）定因（yīn）素，具有组织特异性，然后癌症状态增（zēng）加额外的变化层（céng）。这些（xiē）组织，以及在较小的程度上（shàng）肿（zhǒng）瘤组（zǔ）织释放的DNA中的癌症特异性信号，略（luè）微改变背景血浆（jiāng）cfDNA的（de）5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释（shì）放的cfDNA越多，转移越大，给区分肿瘤来源的生物学和临床变（biàn）化提供了（le）更大的能力（lì）。因此，整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生（shēng）物标志物的疾病（bìng）特异性的（de）未来（lái）评估（gū），将是至关重（chóng）要的。
胃（wèi）癌（ái）中5hmC分布状（zhuàng）况（kuàng）
此（cǐ）外（wài），实体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在由（yóu）白细胞，间充质细胞和细胞外基（jī）质构成（chéng）的微（wēi）环境中。肿瘤进展启动了以缺（quē）氧（yǎng）和血（xuè）管形成为特征的（de）局部环境的变化梯度。在生长的肿瘤及其周（zhōu）围的细（xì）胞内（nèi），可能存在广泛（fàn）的变异性，使得某些类型的细胞倾（qīng）向于（yú）凋亡并将DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变化的起源
何川等研究组预（yù）计（jì）在血浆cfDNA中观察到的（de）5hmC的（de）癌（ái）症相关变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或周围的不同组细（xì）胞贡（gòng）献的。肿（zhǒng）瘤（liú）相（xiàng）关组织的单细胞或细胞类型特异性5hmC分（fèn）析和使用（yòng）适当的细胞类型标（biāo）记物，将揭（jiē）示这些修饰的细胞特（tè）异性（xìng）的程度和分布（bù），并（bìng）进一步（bù）阐明有助于在血浆cfDNA中观（guān）察到癌症相关的（de）5hmC变化。这是这个学科所（suǒ）要达（dá）到的（de）意图（tú），同时也是未来的发展方（fāng）向。
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